PEM kann in unterschiedlichen Schweregraden auftreten. Manche Betroffene berichten, dass schon der Gang zur Toilette die Symptome verschlechtert. Bei anderen tritt PEM nach einem Einkauf oder einem längeren Spaziergang auf. Auch Aufgaben wie das Lesen eines Buches können die Symptome verschlimmern. Typischerweise löst PEM nach Aktivität viele andere Symptome aus. Dazu gehören ein grippales Gefühl, leichtes Fieber und geschwollene Lymphknoten. Weitere Symptome sind Muskelschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, „Brain Fog“, Kopfschmerzen, Herzrasen, Schwindel und eine bleierne Erschöpfung.

Patienten sprechen oft von einem „Crash“, was (körperlicher) Zusammenbruch bedeutet. Auch kognitive oder angenehme Aktivitäten können PEM auslösen. Dazu gehören Lesen, Gespräche oder das Hören von Musik. Die Unvorhersehbarkeit und Schwere der PEM erschweren den Alltag der Betroffenen.

Ein besonderes Merkmal der PEM ist ihre disproportionale Reaktion. Minimaler Aufwand kann eine schwere und langanhaltende Verschlechterung der Symptome bewirken. Diese disproportionale Reaktion ist ein diagnostisches Kriterium. Sie unterscheidet ME/CFS von anderen chronischen Erkrankungen.

Umgang mit der PEM erfordert sorgfältige Selbstbeobachtung. Betroffene müssen „Pacing“-Techniken erlernen, um die Wahrscheinlichkeit einer PEM zu verringern. Trotz dieser Maßnahmen können viele die PEM nicht vollständig vermeiden. Ärzte und Forscher arbeiten daran, die Mechanismen der PEM zu verstehen. Ziel ist es, gezielte Therapien zu entwickeln. Derzeit gibt es jedoch keine spezifische Behandlung zur Verhinderung der PEM. Betroffene müssen sich auf symptomatische Behandlungen und Lebensstilanpassungen verlassen. Dadurch können sie das Ausmaß und die Häufigkeit der PEM minimieren.